Mediziner starten Routine-Gentests nach der Geburt

Was passiert, wenn wir das Erbgut jedes Neugeborenen entschlüsseln – und damit offen legen, welche Krankheiten ihm bevorstehen könnten? In einem Modellversuch an 480 Babys wollen Mediziner die Folgen des genetischen Screenings erforschen.

Wenn ein Arzt Ihnen alle Gesundheitsprobleme vorhersagen könnte, die Ihrem Kind möglicherweise bevorstehen – würden Sie das wollen? An einer solchen Vorhersage arbeiten seit diesem Monat Ärzte in Boston: Sie entschlüsseln die Genome gesunder Neugeborener – eine medizinische Premiere. Das Projekt soll zeigen, welche Chancen und Risiken eine Gensequenzierung im Kreißsaal bietet.

„Wir drehen uns seit Jahren im Kreis: Technisch sind wir in der Lage, Informationen über die gesundheitliche Zukunft von Kindern zu sammeln. Aber wir tun es nicht, weil es so viele strittige Punkte gibt“, sagt Robert Green von der Harvard Medical School, der das BabySeq-Projekt gemeinsam mit Alan Beggs vom Boston Children’s Hospital durchführt.

Schwangere können bereits jetzt mithilfe von Bluttests ermitteln, wie hoch ihr Risiko ist, bestimmte Erbkrankheiten weiterzugeben. Bei hohem Risiko können sie dann etwa mit einer Fruchtwasseruntersuchung testen lassen, ob ihr ungeborenes Kind tatsächlich betroffen ist. Aber wir könnten noch weitaus mehr herausfinden.

Füße eines Neugeborenen

2012 wiesen zwei Forschungsgruppen nach, dass man aus der Blutprobe einer Schwangeren die gesamte DNA des Fötus sequenzieren kann. Diese Technik ist noch weit entfernt davon, im Klinikalltag eingesetzt zu werden. Bei Erbgutanalysen an Neugeborenen sieht das anders aus: „Eine Menge Unternehmen spielen mit dem Gedanken, so etwas anzubieten – obwohl bekannt ist, dass diese Analysen nur von begrenztem Vorhersagewert sind“, sagt Robert Green. „Wir hielten es für unsere Verantwortung als Wissenschaftler, als erste die Neugeborenen-Sequenzierung zu erproben. Wir wollen verstehen, was dabei schief gehen kann und wie wir Folgeschäden eindämmen können, bevor diese Technik unkontrolliert auf eine nichts ahnende Öffentlichkeit losgelassen wird.“

Details zu den Studien an Fötus-DNA

Non-invasive prenatal measurement of the fetal genome

H. Christina Fan, Wei Gu, Jianbin Wang, Yair J. Blumenfeld, Yasser Y. El-Sayed, Stephen R. Quake

Abstract

The vast majority of prenatal genetic testing requires invasive sampling. However, this poses a risk to the fetus, so one must make a decision that weighs the desire for genetic information against the risk of an adverse outcome due to hazards of the testing process. These issues are not required to be coupled, and it would be desirable to discover genetic information about the fetus without incurring a health risk. Here we demonstrate that it is possible to non-invasively sequence the entire prenatal genome. Our results show that molecular counting of parental haplotypes in maternal plasma by shotgun sequencing of maternal plasma DNA allows the inherited fetal genome to be deciphered non-invasively. We also applied the counting principle directly to each allele in the fetal exome by performing exome capture on maternal plasma DNA before shotgun sequencing. This approach enables non-invasive exome screening of clinically relevant and deleterious alleles that were paternally inherited or had arisen as de novo germline mutations, and complements the haplotype counting approach to provide a comprehensive view of the fetal genome. Non-invasive determination of the fetal genome may ultimately facilitate the diagnosis of all inherited and de novo genetic disease.

Nature 487, 320–324 (19 July 2012), http://doi.org/10.1038/nature11251

Noninvasive Whole-Genome Sequencing of a Human Fetus

J. O. Kitzman, M. W. Snyder, M. Ventura, A. P. Lewis, R. Qiu, L. E. Simmons, H. S. Gammill, C. E. Rubens, D. A. Santillan, J. C. Murray, H. K. Tabor, M. J. Bamshad, E. E. Eichler, J. Shendure

Abstract

Analysis of cell-free fetal DNA in maternal plasma holds promise for the development of noninvasive prenatal genetic diagnostics. Previous studies have been restricted to detection of fetal trisomies, to specific paternally inherited mutations, or to genotyping common polymorphisms using material obtained invasively, for example, through chorionic villus sampling. Here, we combine genome sequencing of two parents, genome-wide maternal haplotyping, and deep sequencing of maternal plasma DNA to noninvasively determine the genome sequence of a human fetus at 18.5 weeks of gestation. Inheritance was predicted at 2.8 × 106 parental heterozygous sites with 98.1% accuracy. Furthermore, 39 of 44 de novo point mutations in the fetal genome were detected, albeit with limited specificity. Subsampling these data and analyzing a second family trio by the same approach indicate that parental haplotype blocks of ~300 kilo–base pairs combined with shallow sequencing of maternal plasma DNA is sufficient to substantially determine the inherited complement of a fetal genome. However, ultradeep sequencing of maternal plasma DNA is necessary for the practical detection of fetal de novo mutations genome-wide. Although technical and analytical challenges remain, we anticipate that noninvasive analysis of inherited variation and de novo mutations in fetal genomes will facilitate prenatal diagnosis of both recessive and dominant Mendelian disorders.

Science Translational Medicine, 6. Juni 2012, Vol. 4, Issue 137, p. 137ra76, http://doi.org/10.1126/scitranslmed.3004323

Das BabySeq-Projekt läuft an zwei Bostoner Krankenhäusern, aufgenommen werden 240 gesunde Neugeborene und 240 Neugeborene aus einer Intensivstation. Bei einem Teil der Babys wird nur der übliche Bluttest durchgeführt, bei dem nach Spuren von bis zu 30 behandelbaren Krankheiten gesucht wird. Bei den anderen wird zusätzlich das Genom sequenziert.

„Wenn etwas schiefgeht oder unerwartetes Leid verursacht, können wir sagen: Halt, stopp, diese Tür dürfen wir nicht aufmachen.“

Robert Green, Projektleiter

Das Team wird 1700 proteinkodierende Gene untersuchen, die im Zusammenhang mit Krankheiten stehen, die im Kindesalter ausbrechen. Dazu könnte das Usher-Syndrom gehören, das Gehörlosigkeit und allmählich einsetzende Blindheit auslöst. Gesucht wird auch nach genetischen Anzeichen für Krankheiten, die zwar erst später ausbrechen, aber schon im Kindesalter gelindert werden können. Dazu gehört die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP). Bei dieser Krankheit bilden sich Polypen im Dickdarm, die irgendwann zu Darmkrebs entarten. Dazu kommen Gene, die im Zusammenhang mit unheilbaren Kinderkrankheiten wie dem Rett-Syndrom stehen. Eine frühe Diagnose könnte Eltern dabei helfen, sich besser vorzubereiten. Derzeit werden Kinder auf keine dieser Erkrankungen getestet, es sei denn, sie sind schon in der Familie aufgetreten.

Die Eltern bekommen eine Zusammenfassung der Analysedaten, die ihnen in einer Genetik-Sprechstunde erklärt wird. Die Zusammenfassung geht auch an den behandelnden Kinderarzt, damit er sich bei der Behandlung daran orientieren kann. Bei einem Kind mit Usher-Syndrom könnte man schon frühzeitig ein Cochlea-Implantat einsetzen, und Kinder mit FAP könnten regelmäßig auf Polypen im Dickdarm untersucht werden, sagt Caroline Weipert, eine der genetischen Beraterinnen des BabySeq-Projekts. Das Team wird das Kind, dessen Eltern und den verantwortlichen Kinderarzt für mindestens fünf Jahre begleiten.

„Es wird Firmen geben, die Eltern versprechen: ‚Klar können wir vorhersagen, wie intelligent, musikalisch oder sportlich Ihr Kind sein wird.‘ Sie können es nicht.“

Robert Plomin, Verhaltensgenetiker

Während des Projekts haben Eltern keinen Zugriff auf die Rohdaten ihres Kindes. „Rohdaten geben wir nur ungern heraus, weil sie falsch analysiert werden könnten“, sagt Robert Green. Erst nach Projektende können die beteiligten Labore Daten freigeben, wenn die Familie darauf besteht.

Könnten Eltern aus diesen Daten später noch mehr über die Zukunft ihres Kind erfahren? „Viel werden sie da nicht finden“, sagt Robert Plomin, Professor für Verhaltensgenetik vom King’s College London. „Es wird Firmen geben, die Eltern versprechen: ‚Klar können wir vorhersagen, wie intelligent, musikalisch oder sportlich Ihr Kind sein wird.‘ Sie können es nicht.“ Am meisten wisse man noch über die Erblichkeit von Körpergröße und Gewicht, sagt er: „ Man könnte also einschätzen, ob ein Kind zu Fettleibigkeit neigt, und dann ein bisschen genauer auf dessen Ernährung und Lebensstil achten.”

Der Trend zur Genom-Sequenzierungen bei Kindern sei nicht mehr aufzuhalten, sagt Plomin: „Sie wird kommen, so oder so. Darum ist dieses Projekt so nützlich: Man untersucht jetzt schon in einer randomisierten Studie, welche Probleme auftreten können.“ Auch die Medizinethikerin Donna Dickenson hält es für wichtig, die Folgen von genetischen Screenings sorgfältig zu untersuchen. So werden die Neugeborenen nicht gefragt, ob sie Bescheid wissen wollen über ihr medizinisches Schicksal – darf man ihnen diese Wahlfreiheit nehmen im Namen des gesundheitlichen Wohles? Und wie beeinflusst das Wissen um die Zukunft ihres Kindes den Erziehungsstil der Eltern?

„Wir wissen um all die Fragen, die das Neugeborenen-Screening aufwirft, und wir müssen jetzt versuchen, Antworten darauf zu finden“, sagt Green. „Wir werden das allerdings nicht schaffen, wenn wir nur herumspekulieren. Stattdessen führen wir ein Screening-Projekt unter strenger Beobachtung durch. Und wenn dann etwas schiefgeht oder unerwartetes Leid verursacht, können wir sagen: ‚Halt, stopp, diese Tür dürfen wir nicht aufmachen.‘ Und wir können dann belegen, dass diese Folge eingetreten ist.“

Informationen zum BabySeq-Projekt

Aus der Projektbeschreibung

(…) The National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) and the National Human Genome Research Institute (NHGRI) have discussed the potential of genomic screening of newborns in recent years. Recognizing that the application of genomic technologies to newborn screening is inevitable, together these institutes dedicated funding for research projects aiming to answer difficult questions surrounding genome sequencing of babies: For disorders currently screened for in newborns, how can genomic sequencing replicate or augment known newborn screening results? What knowledge about conditions not currently screened for in newborns could genomic sequencing of newborns provide? What additional clinical information could be learned from genomic sequencing relevant to the clinical care of newborns?

In the first overall public heath initiative of its kind, these institutes have committed $25 million dollars over five years to four projects that will investigate the use of genomic sequencing in newborns. In Boston, the BabySeq Project will be led by Dr. Robert Green of Brigham and Women’s Hospital and Dr. Alan Beggs of Boston Children’s Hospital. The BabySeq Project will be a highly collaborative multi-disciplinary clinical trial that will apply and refine an interpretive pipeline for reporting results developed for our MedSeq project and a thoroughly understandable gNBS report to present known pathogenic variants associated with childhood onset Mendelian conditions, carrier status and response to medications. We hope that this project will significantly accelerate the appropriate use of genomics in pediatric medicine for both healthy and sick babies by creating and safely testing novel methods for integrating information from genome sequencing of newborns into clinical pediatric care.(…)

http://www.genomes2people.org/babyseqproject/

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